2025年11月5日，美國西奈山伊坎醫(yī)學院Anne Schaefer團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Lymphoid gene expression supports  neuroprotective microglia function"的研究性論文。小膠質細胞（microglia）在阿爾茨海默?。ˋD）進程中可分化為具有對立功能的狀態(tài)：一類是“保護性小膠質細胞"，通過包裹和吞噬Aβ斑塊、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來延緩病變；另一類為“有害性小膠質細胞"，釋放炎癥因子和活性氧，誘發(fā)神經(jīng)毒性反應并放大組織損傷。該論文揭示了轉錄因子PU.1是決定小膠質細胞功能狀態(tài)的關鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)PU.1高表達維持促炎和神經(jīng)毒性狀態(tài)，而PU.1下調觸發(fā)保護性轉變，使小膠質通過CD28等免疫受體抑制炎癥、增強AD斑塊控制并維護神經(jīng)功能。這一機制在人和小鼠中高度保守，為未來AD精準免疫干預提供了新的方向。

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其主要特征包括腦內β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失等。小膠質細胞（microglia）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細胞，在其中發(fā)揮了重要功能。小膠質細胞在健康腦中承擔著“環(huán)境監(jiān)護者"的角色，負責清除代謝廢物、修復損傷并維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。當AD發(fā)生時，它們被異常蛋白聚集所激活，會發(fā)生顯著的表型與功能分化。這種由疾病誘導的功能分化并非隨機發(fā)生，而是由小膠質細胞內部復雜的轉錄調控網(wǎng)絡精確控制。單細胞組學研究揭示，在AD腦中，小膠質細胞的基因表達譜發(fā)生大規(guī)模重塑，涉及多條信號通路和關鍵轉錄因子的重編程。因此，小膠質細胞在AD中是執(zhí)行神經(jīng)保護還是推動神經(jīng)損傷，可能取決于其內部哪些轉錄程序被激活或抑制。

在5xFAD阿爾茨海默病小鼠模型中，作者通過單細胞和空間轉錄組分析鑒定到一群PU.1低表達的小膠質細胞（PU.1^low亞群）。PU.1是一種非典型先鋒轉錄因子，作為髓系和淋巴系譜系分化的主調控因子，以劑量依賴方式調控譜系特異性基因表達。這些PU.1^low細胞優(yōu)先聚集在淀粉樣斑塊周圍，并隨疾病進展而增多。與PU.1^high的遠端小膠質不同，PU.1^low亞群的存活不依賴于關鍵的小膠質細胞存活受體CSF1R信號。譜系追蹤實驗證實，這些細胞雖表達低水平Csf1r，但來源于小膠質自身，而非外源單核細胞，表明PU.1下調代表一種功能重編程而非細胞更替。

與AD斑塊相關的小膠質細胞包含一個PU.1低表達的亞群

進一步研究發(fā)現(xiàn)，PU.1下調的誘因來自斑塊相關信號。斑塊表面的小膠質受體TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游關鍵靶點PLCγ，從而抑制PU.1的轉錄。敲除SYK或PLCγ會顯著減少PU.1low細胞的數(shù)量，并消除其CSF1R獨立的存活特性。體外實驗顯示，TREM2或CLEC7A的配體可通過激活該通路下調PU.1表達，而阻斷PLCγ2活性則能阻止這一變化；單獨激活PLCγ2即可再現(xiàn)PU.1降低的效應。這些結果表明，小膠質與斑塊的接觸通過SYK–PLCγ2通路直接調控PU.1，從而驅動細胞向新的功能狀態(tài)轉變。

當PU.1下降后，小膠質細胞的轉錄特征發(fā)生系統(tǒng)性重塑。除了增強與脂質代謝、溶酶體相關的基因外，PU.1low細胞顯著上調一組通常屬于淋巴細胞的免疫調節(jié)受體，包括CD28、PD-1、PD-L1等。這些受體在正常小膠質中幾乎不表達，但在斑塊相關PU.1low細胞中穩(wěn)定出現(xiàn)。作者通過調節(jié)PU.1編碼基因Spi1拷貝數(shù)建立不同PU.1水平的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)降低PU.1約50%即可在無病理條件下誘導上述淋巴基因及其蛋白的表達，并伴隨染色質可及性呈現(xiàn)類似T細胞的染色質開放模式。相反，無論在健康腦還是AD大腦中，提高PU.1表達約25%則使小膠質呈現(xiàn)更強的促炎表型。體外在小鼠和人來源的小膠質中敲低PU.1，也能再現(xiàn)同樣的轉錄重編程。

小膠質細胞 PU.1 蛋白表達（綠色）與 PU.1-低、PU.1-野生型和 PU.1-高小鼠的 Spi1 基因拷貝數(shù)相關

5xFAD模型中下調PU.1可誘導顯著的保護性效應，此時斑塊相關小膠質細胞數(shù)量和表達CD28等淋巴基因的細胞比例顯著增加。這些細胞表現(xiàn)出炎癥因子降低、脂滴積累減少、吞噬和溶酶體活性增強。腦內淀粉樣斑塊更加致密，整體Aβ負荷下降，Tau聚集體傳播受限，致病性Tau積累明顯減少。行為和電生理檢測顯示，突觸數(shù)量和長時程增強（LTP）得到維持，認知缺陷顯著改善，壽命也延長。

在這些PU.1low細胞中，CD28受體的作用尤為關鍵。CD28通常被認為是T細胞的共刺激受體，但在小膠質中僅少數(shù)細胞表達。盡管比例極低，敲除小膠質特異性Cd28卻導致Aβ斑塊負荷增加，炎癥水平顯著上升，說明少量CD28?細胞可通過非細胞自主機制調節(jié)周圍小膠質的狀態(tài)。由于CD28陽性細胞遠少于這一比例，這種現(xiàn)象表明CD28?PU.1low小膠質具有跨細胞調控功能，能夠通過細胞間接觸或分泌信號抑制鄰近細胞的炎癥反應，從而在局部維持免疫穩(wěn)態(tài)。

此前研究表明，TIM-3缺失可減輕AD病理反應。本研究發(fā)現(xiàn)，這種保護效應與PU.1降低和CD28上調密切相關。TIM-3缺失誘導的保護性小膠質亞群同樣表現(xiàn)出PU.1低表達，并富集CD28、PD-1等淋巴受體。這說明不同信號路徑最終趨向同一轉錄結局，即PU.1降低驅動小膠質進入淋巴樣免疫調節(jié)狀態(tài)。

為了驗證這種機制在人體中的相關性，作者分析了大規(guī)模人類小膠質單細胞轉錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)攜帶SPI1保護性變異（降低PU.1表達）的個體，其小膠質中富集CD28?、PD-1?等淋巴樣亞群，并表現(xiàn)為更好的認知表現(xiàn)，病理負擔也更輕，與小鼠結果一致。

綜上所述，本研究揭示了小膠質細胞的功能取決于轉錄因子PU.1的表達水平。淀粉樣斑塊信號通過TREM2–SYK–PLCγ2通路下調PU.1，誘導小膠質進入低PU.1狀態(tài)，激活CD28、PD-1等淋巴樣基因程序。PU.1降低使小膠質抑制炎癥、增強斑塊清除、限制Tau傳播，并改善突觸與認知功能。相反，PU.1升高或CD28缺失會放大炎癥和病理負擔。人類遺傳變異證實SPI1低表達等位基因具有保護作用，提示靶向PU.1–淋巴受體軸可作為AD治療的新策略。

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原始文獻

Ayata, P., Crowley, J.M., Challman, M.F. et al. Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature 648, 157–165 (2025).